Comme son père, le roi Ahmosis, Amenhotep I, deuxième souverain de la XVIIIe dynastie, semble être monté très jeune sur le trône, sans doute sous la régence de sa mère, la reine Ahmès-Néfertary.  
 
Son activité constructrice est assez abondante. A Abydos, il fait construire une chapelle pour son père dans le temple d'Osiris. A Karnak, il ajoute un bâtiment au temple du Moyen Empire, et commence à édifier la Chapelle d'albâtre. Un architecte, Inéni, « chef de tous les travaux à Karnak », a laissé une autobiographie dans sa tombe (TT81, Cf. sa transcription de S. Rosmorduc pour logiciels hiéroglyphiques).  
 
Une guerre est attestée vers l'an 8. Le roi franchit en personne la 2e cataracte, et son armée défait la peuplade des Iounou Sétiou, pénétrant à l'intérieur de leurs terres et atteignant peut-être la 4e cataracte. Cette expédition est notamment mentionnée dans l'autobiographie d'Ahmès, fils d'Abana (Urk. IV 3,2-5,2), et dans celle d'Ahmès Pennekhbet (Urk. IV, 32-39).  
 
Son règne aurait duré 20 ans et sept mois selon Manéthon, ce qui est confirmé par les sources.  
 
L'emplacement de sa tombe n'est pas certain : elle pourrait se trouver à Dra Aboul-Naga, comme ses prédecesseurs, ou déjà dans la Vallée des Rois. En tous cas, le papyrus Abbot atteste qu'elle était toujours intacte en l'an 16 de Ramsès IX, où elle a été vérifiée par des inspecteurs. Sa momie, retrouvée dans la cachette de Deir el-Bahari, est celle d'un homme jeune, d'une trentaine d'années.  
 
Le roi Amenhotep I et sa mère la reine Ahmès-Néfertary ont fait l'objet d'un culte important durant tout le Nouvel Empire. Il furent considérés comme les saints patrons de la Nécropole et de la communauté des artisans de Deir el-Medineh. 
 
Bien que l'on ne sache que peu de choses sur lui, Amenhotep I a sans doute été un innovateur. C'est notamment le premier pharaon à avoir séparé sa sépulture de son temple funéraire.  
 
Il est succédé par Thoutmosis I. 
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